Apoptose

Via de morte celular - induzida por um programa de suicídio regulado => células destinadas a morrer ativam enzimas capazes de degradar o seu próprio DNA.
A membrana plasmática - permanece intacta => alterada para que a célula torne-se um alvo para os macrófagos.
A célula morta é rapidamente removida - antes que o seu conteúdo extravase => não induz reação inflamatória

Causas:

Situações fisiológicas: 
Normal => eliminar as células que não são mais necessárias
Manter no tecidos um número constante das várias populações celulares
Exemplos: destruição de células durante a embriogênese; perda celular em populações proliferativas; mortes de células que já cumpriram seu papel (neutrófilos); eliminação de linfócitos auto-reativos; Morte celular por linfócitos T citotóxicos

Condições patológicas:
Elimina células que estão alteradas sob o aspecto genético ou lesadas que não podem ser reparadas.
Casos de: lesão de DNA; acumulação de proteínas mal dobradas; lesão celular de certas infecções; atrofia patológica no parênquima de órgãos após a obstrução do ducto.

Mecanismos da apoptose

Células apoptóticas => massas ovais ou redondas com citoplasma intensamente eosinófilo; 

Núcleos => vários estágios de condensação e agregação da cromatina = carriorrexe.

Formam brotos citoplasmáticos => fragmentam-se em corpos apoptóticos compostos por vesículas envolvidas por membrana contendo citosol e organelas => rapidamente são expulsos e fagocitados

Ativação de enzimas => caspases - clivam numerosos alvos, culminando na ativação de nucleases que degradam o DNA 

Via mitocondrial: possuem proteinas capazes de induzir a apoptose. 

Quando as células são privadas de fatores de crescimento e hormonas tróficas ou são expostas a agentes que lesão DNA ou acumulam quantidades inaceitáveis de proteínas mal drobadas. 

Ativação da cascata de caspases => fragmentação nuclear.
Responsável pela maioria das situações de apoptose
Via receptor de morte (extrínseca) da apoptose: envolvida na eliminação de linfócitos auto-reativos e na eliminação de células alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.

Remoção das células apoptóticas: 
Células apoptoticas secretam fatores solúveis que recrutam fagócitos
Os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas.

A necrose e a apoptose podem coexistir e estar relacionadas mecanicamente

Mecanismos da lesão celular

Resposta celular => depende do tipo de lesão, sua duração e da sua gravidade;

Consequências => tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo genético das células lesadas;

Lesão => alterações bioquímicas e funcionais num ou mais dos vários componentes celulares essenciais.

Depleção de ATP

• Redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, dano mitocondrial e ações de algumas toxinas. 
• A depleção de ATP tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares críticos: atividade da bomba de sódio => redução da energia = acumulo intracelular de sódio e efluxo de potássio - tumefação celular e dilatação do RE. 
• Aumento na glicólise anaeróbica => fontes de energia celular, ácido láctico acumula-se, levando a diminuição do pH intracelular e atividade enzimática.
• Falência na bomba de Cálcio => influxo de Cálcio - efeitos nefastos em vários componentes celulares. 
• Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica => desprendimento dos ribossomos do RER e redução da síntese proteica. 
• Dano irreversível nas membranas mitocondriais e lisossomais => células sofrem necrose. 

Danos na mitocôndria 

• Aumento de Cálcio citosólico - privação de oxigênio, sensível a todos os estímulos nocivos => hipóxia e toxinas;
• Consequências: formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial; Perda do potencial de membrana da mitocôndria e alteração do pH => falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva do ATP => necrose da célula. 
• Possuem proteínas que ativam as vias apoptóticas - aumento da permeabilidade => extravasamento dessas proteínas para o citosol e morte por apoptose. 

Influxo de Cálcio

Aumento da concentração de cálcio citosólico => isquemia e certas toxinas
Ativa um número de enzimas => efeitos celulares prejudiciais
Podem induzir a apoptose
A depleção de Calcio extracelular retarda a morte celular após hipóxia e exposição de certas toxinas

Acumulação de radicais livres derivados do Oxigênio (stress oxidativo)

Radicais livres => iniciam reações autocatalíticas

Especieis reativas de oxigênio - tipo de radical livre derivado do oxigênio => produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial - são degradadas e removidas pelos sistemas de defesa das células

O stress oxidativo ocorre quando a produção de ERRO aumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes = excesso desses radicais livres
Lesão celular => danos causados pelos radicais livres => lesão de isquemia-reperfusão, lesão química e por radiação, toxicidade do oxigênio e outros gases, envelhecimento celular, destruição dos micróbios - células fagocíticas e lesão tecidular - células inflamatórias.

Reações relevantes: Peroxidação lipídica das membranas; Ligação cruzada das proteínas - aumento na perda de atividade enzimática; Fragmentação do DNA.

Exemplos de lesão celular e necrose

Lesão isquêmica e hipóxica: 

Isquêmia - diminuição do fluxo sanguíneo para um tecido => causa mais comum de lesão celular 

Hipóxica - contrário - produção de energia pela glicólise anaeróbica continua. 

Isquemia lesa os tecidos com mais rapidez 

Lesão de isquemia-reperfusão 

Restauração do fluxo sanguíneo = restauração das células se forem lesadas de forma reversível 

Restauração para tecidos isquemicos => lesão acentuada e acelerada = tecidos perdem células. 

Nova lesão pode ser ocasionada - reoxigenação = produção acentuada de ERO. 

Mecanismos de defesa anti-oxidantes celulares => comprometidos pela isquemia

Associa-se a inflamação => pode aumentar com a reperfusão - influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas

Lesão química (tóxica)

Substâncias que induzem a lesão celular 

Podem ser convertidas a metabolitos tóxicos reativos - agem sobre as células alvo 

Visão geral da lesão celular e morte celular

Lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou nas formas leves, se o estímulo for removido, é reversível.

Morte celular: Se o dano persistir, torna-se irreversível. A célula não se recupera e morre.

Causas:

• Privação de Oxigênio: isquemia é a causa mais comum de hipóxia. Pode resultar em oxigenação inadequada do sangue ou da redução da capacidade do sangue em transportar oxigênio.
• Agentes químicos ou infeciosos ou físicos.
• Reações imunológicas: doenças auto-imunes e reações alérgicas.
• Defeitos genéticos 
• Desequilíbrio nutricional
• Envelhecimento

Morfologia: 
Função celular pode ser perdida antes de ocorrer morte celular.
Lesões persistentes ou excessivas: lesão irreversível e morte celular
2 fenômenos que caracterizam-se de forma constante a irreversibilidade: Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial e os profundos distúrbios na função da membrana.

Lesão reversível: 
Tumefação celular - falência das bombas de íons na membrana => incapacidade de manter a homeostase iônica e de fluído.

Degeneração gordurosa: na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica. Manifesta-se com o surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma.
Células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura

Alterações estruturais da lesão celular reversível

1. Alterações na membrana 
2. Alterações mitocondriais com tumefação e presença de densidade amorfas ricas em fosfolipídeos
3. Dilatação do RE com destacamento dos ribossomos e a dissociação dos polissomas
4. Alterações nucleares, com condensação de cromatina

Necrose: Acompanha a morte celular. Resulta da ação degenerativa de enzimas nas células lesadas letalmente.
Aumento da eosionofilia
Células mortas substituídas por grandes massas espiraladas compostas de fosfolipídeos => figuras de mielina
Células mortas tornam-se calcificadas
Alterações nucleares:

• Cariólise: basofilia da cromatina pode empalidecer
• Picnose: retração nuclear e aumento da basofilia. O DNA condensa
• Cariorrexe: núcleo picnótico sofre fragmentação.

Padrões de necrose tecidual: 

Necrose coagulativa: 

• As células componentes estão mortas, mas a estrutura básica do tecido é preservada (pelo menos alguns dias); 
• Os tecidos afectados adquirem uma textura firme; 
• Desnaturação das proteínas estruturais e enzimáticas, bloqueando assim a proteólise das células mortas (anucleadas e eosinófilas); 
• Por fim, as células necróticas são removidas por fagocitose; 
• É característica de enfarto (áreas de necrose isquémica) em todos os órgãos sólidos, excepto o cérebro.

Necrose liquefativa:

• Observada em infecções bacterianas focais ou fúngicas (estimulam a acumulação de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem o tecido); 
• A liquefacção digere por completo as células mortas, o que resulta num tecido de massa viscosa, líquida; 
• Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, o material é quase sempre amarelo-cremoso – pús; 
• É comum a morte por hipóxia de células do SNC ocasionar este padrão de necrose.

Necrose gangrenosa:

• Não é um padrão distintivo de morte celular; 
• É aplicado comumente à perna, que perdeu o seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose coagulativa;
• Quando uma infecção bacteriana se sobrepõe, a necrose coagulativa é modificada – gangrena úmida.

Necrose caseosa:

• Encontrada com mais frequência em focos de infecção tuberculosa; 
• Aparência friável branco-amarelada; 
• A estrutura do tecido é completamente obliterada e os contornos celulares não podem ser distinguidos (células fragmentadas, com aparência granular amorfa); 
• É quase sempre encerrada dentro de uma nítida borda inflamatória (granuloma).

Necrose gordurosa:

• Áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultante da libertação de lipases pancreáticas activadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal – pancreatite aguda;
• Áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura), provocadas pela combinação dos ácidos gordos libertados com o cálcio. 

Necrose fibrinóide: 

• Em geral, observada nas reacções imunes que envolvem os vasos sanguíneos; 
• É proeminente quando complexos antigénio-anticorpo são depositados nas paredes das artérias;
• Aparência amorfa e róseo-brilhante (combinação dos imunocomplexos com a fibrina); 
• Ex.: poliartrite nodular.

Respostas subcelulares à lesão:

• Autofagia: digestão lisossômica dos componentes da célula e contrasta com heterofagia (célula ingere substâncias do meio externo para a destruição intracelular). Células privadas de nutrientes; Organelos são digeridos.
• Indução (hipertrofica) do REL: células expostas às toxinas => são metabolizadas no REL - exibem hipertrofia do RE => mecanismo compensatório - maximizar a remoção de toxinas.
• Alterações mitocondriais: Em número, tamanho e forma das mitocôndrias => adaptações e respostas à lesão crônica.
• Anormalidade cito-esqueléticas: Algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funções do citoesqueleto ou resultam na acumulação anormal de filamentos. 

Patologia geral - Visão geral: Respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos

Homeostase normal: meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros normais. Se ajustam (estrutura e função) para se adaptarem à ocorrência de alterações e de stress celular.

Stress fisiológico ou estímulo patológico - sofrem adaptação -> novo estado constante

Respostas adaptativas -> Hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia,

Capacidade adaptativa excedida -> Desenvolve-se lesão celular

• Lesão reversível: as células retornam a um estado basal estável
• Lesão irreversível: stress grave ou persistente leva a morte das células afetadas

Morte celular: Evento crucial na evolução da doença, processo essencial e normal na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase.
Qualquer stress que cause adaptação, não depende apenas da natureza e gravidade do stress, mas varia do metabolismo celular, suprimento sanguíneo e estado nutricional.

Adaptações celulares ao stress: Alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares, em respostas às alterações em seu ambiente.

• Fisiológicas: Respostas à estimulação normal, pelos hormônios ou mediadores químicos.
• Patológicas: Respostas ao stress -> permitem a célula modular a sua estrutura e função escapando, assim, à lesão. 

Hipertrofia: Aumento do tamanho das células = aumento do tamanho do órgão.
Células maiores - aumento da quantidade de proteínas estruturais e de organelas.
Fisiológica ou patológica
Ocorre devido a um aumento da demanda funcional ou estimulação hormonal específica.
- Hipertrofia + Hiperplasia = órgão hipertrófico

Hiperplasia: Células com capacidade de replicação
Fisiológica ou patológica
Fisiológica: hormonal, compensatória,
Patológica: estimulação hormonal
Resposta importante na cicatrização de feridas (fibroblastos e vasos sanguíneos que proliferam, auxiliam no reparo).
Estimulação pelos fatores de crescimento - associada a certas infecções virais
Hiperplasia patológica: solo fértil para a proliferação cancerosa

Atrofia: Diminuição do tamanho celular, devido a perda de substância.
Diminuição da função celular
Causas: Diminuição da carga de trabalho, perda de inervação, diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina e envelhecimento (atrofia senil)
Resulta: diminuição da atividade metabólica, degradação proteica aumentada.
Acompanhada, as vezes, do aumento da autofagia (célula se priva de nutrientes e digere os seus próprios componentes).

Metaplasia: Alteração reversível -> um tipo celular é substituído por outro.
Células sensíveis ao stress são substituídas por células resistentes.
Mecanismos de proteção são perdidos
Se as influências persistirem - predisposição a transformação maligna.